مقدمة
يُعدّ خلل الميتوكوندريا سمةً مميزةً لمرض الزهايمر، إذ يُسهم في التنكس العصبي من خلال الإجهاد البروتيني السام وضعف ضبط جودة الميتوكوندريا. تبحث هذه الدراسة في كيفية تحسين أحادي نيوكليوتيد النيكوتيناميد (NMN)، وهو أحد سلائف NAD+، استجابة الإجهاد الميتوكوندريا (MSR) وتخفيف أعراض مرض الزهايمر. كما تستكشف الدراسة استجابة البروتين المطوي للميتوكوندريا (UPRmt) المعتمدة على ATF4 وآثارها على توازن الميتوكوندريا والحماية العصبية.
النتائج الرئيسية
اضطراب ملفات MSR لدى مرضى الزهايمر :
- كانت المؤشرات الحيوية البلازمية مثل ATF4 وATF5 وCHOP وPINK1 وParkin مرتفعة بشكل ملحوظ في مرضى الزهايمر مقارنة بالضوابط الصحية (HC)، مما يشير إلى اضطراب استجابة الإجهاد الميتوكوندريا.
- كشف تحليل خاصية تشغيل المستقبل (ROC) عن قوة تمييزية قوية لهذه المؤشرات الحيوية في التمييز بين مرض الزهايمر ومرض HC:
- ATF4: AUC = 0.956 (95% CI: 0.920–0.991، p < 0.001 ) .
- PINK1: AUC = 0.952 (95% CI: 0.861–0.982، p < 0.001 ) .
NMN يحسن MSR في نماذج AD :
- أدى علاج NMN إلى زيادة علامات MSR (على سبيل المثال، ATF4، HSP60) في نماذج الخلايا والحيوانات، واستعادة توازن البروتين في الميتوكوندريا.
- لقد أدى NMN إلى تقليل العلامات المسببة للموت الخلوي بشكل ملحوظ مثل نسبة Bax/Bcl-2 وزيادة إنزيمات مضادات الأكسدة (SOD1/2) في المختبر ( ص < 0.01 ) .
تحسينات سلوكية في نماذج الفئران المصابة بمرض الزهايمر :
- أدى تناول مكملات NMN (500 مجم / كجم / يوم) إلى تحسين الوظائف الإدراكية لدى فئران 5xFAD:
- في اختبار متاهة موريس المائية ، أظهرت الفئران المعالجة بـ NMN زمن هروب أقصر ( p < 0.01 ) وزيادة في عبور المنصات ( p < 0.05 ) .
- وقد أكدت اختبارات التعرف على الأشياء الجديدة (NOR) ومتاهة Y تحسن الذاكرة والملاحة المكانية في الفئران المعالجة بـ NMN ( ص < 0.05 ) .
الحد من أمراض الزهايمر :
- يقلل NMN من عبء لويحات بيتا أميلويد (Aβ) في الحُصين:
- انخفضت مستويات Aβ1–40 و Aβ1–42 القابلة للذوبان بشكل ملحوظ ( ص < 0.001 ) .
- كشف تحليل المناعة الفلورية عن انخفاض في نشاط الخلايا النجمية والخلايا الدبقية الصغيرة الإيجابية لـ GFAP في الفئران المعالجة بـ NMN مقارنة بالضوابط.
اعتماد ATF4 على تأثيرات NMN :
- أدى تثبيط ATF4 إلى إبطال التأثيرات المفيدة لـ NMN، بما في ذلك تعزيز الذاكرة وخفض Aβ.
- تم تعزيز مسارات UPRmt بواسطة NMN (على سبيل المثال، ATF4، CLpP) في الخلايا النجمية ولكن ليس في الخلايا الدبقية الصغيرة أو الخلايا القليلة التغصن.
تحسين صحة المشابك العصبية والتوازن الداخلي للميتوكوندريا :
- زادت العلامات المشبكية (على سبيل المثال، سينابتوفيسين، PSD- 95 ) في الفئران المعالجة بـ NMN ( ص < 0.05 ) .
- أظهرت أنسجة الحُصين المعالجة بـ NMN انخفاضًا في فجوات الميتوكوندريا وزيادة في إنتاج ATP ( ص < 0.001 ) .
احجز جلسة NAD+ الخاصة بك من ايفركير
تداعيات
الإمكانات العلاجية لـ NMN :
- يعمل NMN على تعزيز استتباب البروتين في الميتوكوندريا من خلال تنشيط UPRmt، مما يؤدي إلى تأخير تقدم مرض الزهايمر واستعادة الوظائف الإدراكية.
- تسلط النتائج الضوء على ATF4 باعتباره منظمًا أساسيًا لـ MSR وهدفًا محتملاً لعلاج مرض الزهايمر.
دور الخلايا النجمية في مرض الزهايمر :
- كشف تسلسل الحمض النووي الريبوزي للخلية الواحدة أن NMN غيّر بشكل كبير التعبير الجيني المرتبط بـ MSR في الخلايا النجمية.
- قد يكون تعديل MSR الخاص بالخلايا النجمية أمرًا بالغ الأهمية للتخفيف من الالتهاب العصبي والإجهاد البروتيني المرتبط بمرض الزهايمر.
المؤشرات الحيوية التشخيصية :
- تظهر علامات MSR البلازمية (ATF4، PINK1) إمكانات قوية لتشخيص مرض الزهايمر ومراقبة المرض.
خاتمة
تُظهر هذه الدراسة أن NMN يُحسّن ضبط جودة الميتوكوندريا ويُخفف من العلامات الإدراكية والمرضية لمرض الزهايمر، وذلك اعتمادًا على ATF4. وتشير النتائج إلى أن استهداف استتباب البروتين في الميتوكوندريا عبر مُعززات NAD+ مثل NMN يُبشر بعلاج مرض الزهايمر، وربما أمراض عصبية تنكسية أخرى.
للحصول على التفاصيل الكاملة، راجع المقال الأصلي: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39394148/
